RAS相关区域家族1A基因（Ras association domain family 1A gene, RASSF1A）是从人体3号染色体短臂克隆出来的一种新型肿瘤抑癌基因。目前研究发现，多种妇科肿瘤的发生与其启动子异常甲基化造成的基因表达缺失有密切的关系。现就目前RASSF1A基因甲基化与妇科肿瘤的研究进展综述如下。
一、RASSF1A甲基化与子宫颈癌
Yu等[7]研究了4株子宫颈癌细胞系、50例原发性子宫颈癌患者(其中鳞癌33例，腺癌17例)和11例对照组织中RASSF1A的表达情况，结果发现30%的子宫颈鳞癌和12%的子宫颈腺癌组织表现为RASSF1A启动子的甲基化异常，4株子宫颈癌细胞系中有一种出现RASSF1A甲基化异常状态，而在对照中则没有异常甲基化情况的出现。在另一项实验中，研究者应用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测子宫颈癌组织中RASSF1A的甲基化状态，结果发现45%子宫颈腺癌组织中RASSF1A存在异常甲基化状态[8]。新近进行的一项样本较大的试验研究中[9],检测45例子宫颈轻度鳞状上皮内病变(LSIL)、63例子宫颈重度鳞状上皮内病变(HSIL)、107例子宫颈鳞状细胞癌（SCC）、23例子宫颈腺癌（AC）和44例正常子宫颈组织中的RASSF1A甲基化情况，其目的在于分析DNA表观遗传学改变在子宫颈癌形成过程中作用。结果发现：17.5%的HSIL 、15%的SCC、26.1%的AC出现RASSF1A启动子异常甲基化，而LSIL和正常组织中则没有甲基化的出现。上述研究表明RASSF1A是一个与子宫颈癌发生相关的抑癌基因。
从病因学上来说，子宫颈癌的发生与高危型HPV持续感染密切相关。据报道99.7%的子宫颈癌组织标本中可以检测到HPV-DNA。因此，研究HPV感染与RASSF1A甲基化之间的联系，对于了解子宫颈癌的发生机制和开辟治疗子宫颈癌的新途径都十分重要。Kuzmin 等[10]检测了8株子宫颈癌细胞系RASSF1A甲基化状态，结果发现，2株HPV阴性的子宫颈癌细胞系中存在RASSF1A启动子异常甲基化且其基因表达缺失，而其余6株HPV阳性的子宫颈癌细胞系中表达RASSF1A mRNA，提示RASSF启动子甲基化与HPV感染呈负相关，原因可能是RASSF1A与HPV有相同的致癌通路有关系，但具体的发生机制目前尚需进一步的研究。
随着试验技术的日臻完善和研究进展的不断深入，针对RASSF1A甲基化的研究将对筛选子宫颈癌分子标志、阐明HPV感染与RASSF1A失活之间的关系、开拓治疗子宫颈癌治疗的新思路等方面提供较大帮助。
二、RASSF1A甲基化与卵巢癌
卵巢癌组织中RASSF1A启动子甲基化频率较高，该基因表达缺失，抑癌作用受限，促进了肿瘤的发生发展。Makarla等[11]运用MSP方法分析23例卵巢良性肿瘤，23例卵巢交界性肿瘤和23例卵巢癌中包括RASSF1A在内的8种抑癌基因和肿瘤相关基因启动子甲基化情况。结果发现，RASSF1A启动子异常甲基化仅在卵巢癌组织中存在，发生率为30%，在卵巢良性肿瘤和卵巢交界性肿瘤中则没有RASSF1A启动子异常甲基化的发生，提示RASSF1A启动子区域甲基化是卵巢上皮性癌发生的经常性事件。Teodoridis等[12]研究晚期卵巢癌中RASSF1A启动子甲基化情况时发现，晚期卵巢癌组织中该基因启动子异常甲基化的频率为26.4%。新近一项研究发现原发性卵巢癌组织中， RASSF1A甲基化发生率高达49%[13]。上述研究均提示卵巢癌的发生与RASSF1A启动子异常甲基化有较大关系，从而为RASSF1A作为一种新的候选肿瘤标志物用于卵巢癌早期诊断提供了理论依据。
Ibanez等[14]应用MSP检测50例卵巢癌或原发性腹腔肿瘤的肿瘤组织、术前血清或血浆、腹水或腹腔冲洗液细胞DNA中RASSF1A和BRCA1基因启动子甲基化的情况，结果发现34例肿瘤相关样本DNA中出现一种或两种启动子甲基化，基因表达缺失。进一步联合分析p14ARF、 p16INK4a和凋亡相关蛋白激酶、其他肿瘤抑癌基因等启动子甲基化指标，发现在剩余的16例样本DNA中存在上述基因的异常甲基化，这样诊断的范围就扩大到100%，有较好的敏感性。而且随后对40例正常对照人群中卵巢组织、血清或腹腔冲洗液中DNA的检测，并未发现启动子区域的甲基化，而在ⅠA或ⅠB卵巢癌患者血清和腹水细胞学检查阴性的患者中发现，提示RASSF1A等基因启动子异常甲基化是卵巢癌发生发展中的早期事件，并且可以利用外周清、腹水或/及腹腔冲洗液等体液检测RASSF1A启动子甲基化，这为卵巢癌早期诊断提供了广阔的临床应用前景。进一步的研究发现，应用去甲基化制剂zebularine（[1-(β-D -呋喃核糖苷)-1,2 -二氢嘧啶-2-酮]）对卵巢癌细胞系作用后，RASSF1A基因启动子异常甲基化的状态消失，基因重新转录表达，可见肿瘤细胞增殖受到抑制，肿瘤体积缩小，提示单独应用去甲基化制剂或联合传统治疗方法可以对耐药的卵巢肿瘤有较好的治疗效果[15]。
三、RASSF1A甲基化与子宫内膜癌
约有20%的子宫内膜癌可以出现微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)，明显高于其它恶性肿瘤。MSI与基因启动子异常甲基化密切相关。Kang 等[16]对子宫内膜癌组织的研究发现，75例子宫内膜癌组织中有25例出现RASSF1A启动子异常甲基化。在另一项关于复发性子宫内膜癌的研究中，绝经前妇女子宫内膜癌组织中RASSF1A启动子异常甲基化的发生率高达70%，提示绝经前RASSF1A启动子区域甲基化是子宫内膜癌发生过程中的早期事件[17]。Fiegl等[18]利用MethyLight方法检测15例子宫内膜癌患者和109例对照组病例中阴道分泌物的DNA样本，分析样本中包括RASSF1A在内的5个基因启动子甲基化情况，结果发现100%的子宫内膜癌患者阴道分泌物中出现3～4个基因启动子异常甲基化，而91%的对照组样本出现少于3个基因启动子甲基化。研究提示，针对子宫内膜癌组织中RASSF1A异常甲基化发生率较高的情况，联合RASSF1A和其它在子宫内膜癌中甲基化发生率较高的基因，将其启动子异常甲基化作为诊断标志物，共同对内膜癌进行早期诊断，尤其是对具有子宫内膜癌高危因素但无明显体征的患者进行早期诊断具有重要临床价值。
最近Jo等[19]分析70例子宫内膜癌患者中RASSF1A甲基化情况，以探讨该基因启动子甲基化情况与临床病理参数之间的关系。结果发现，70例内膜癌患者中有36例存在RASSF1A基因启动子异常甲基化。进一步的研究发现，出现RASSF1A启动子异常甲基化的子宫内膜癌患者与不出现RASSF1A启动子异常甲基化的子宫内膜癌患者相比，前者在内膜癌的细胞学分级、淋巴是否受累及病变的程度和范围、复发的风险以及无瘤生存率等方面都有明显的区别，这表明RASSF1A启动子甲基化可作为子宫内膜癌早期诊断和愈后评价的一个有效临床指标。
